發(fā)展“綠色經(jīng)濟”已成為全球共識，倡導(dǎo)與推廣“綠色制藥理念與戰(zhàn)略行動業(yè)”已在全球范圍內(nèi)展開。毫無疑問，我國是全球的制藥大國，置身于碳中和、碳達峰的國際浪潮下，重新思考與發(fā)展我國制藥產(chǎn)業(yè)的未來之路，將會是未來幾十年來的重要議題。尤其在我國，醫(yī)藥工業(yè)的產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)，又多集中在原料藥、中間體等高耗能、高污染性的產(chǎn)業(yè)鏈端，尋求綠色制藥的關(guān)鍵技術(shù)，探索藥物新的合成路徑，將變得尤為重要。
連續(xù)流反應(yīng)技術(shù)起源于二十世紀(jì)九十年代，因其安全、高效、高質(zhì)與低成本等特點，吸引了國內(nèi)越來越多的研究者關(guān)注和深入研究。
連續(xù)流反應(yīng)技術(shù)能夠以很小的反應(yīng)器體積實現(xiàn)很高的產(chǎn)能和很好工藝性能，從而在源頭上減少事故發(fā)生的可能性，真正從本質(zhì)上減少造成危害的程度，減少意外發(fā)生時的損失，體現(xiàn)了連續(xù)流技術(shù)本質(zhì)安全的核心價值。連續(xù)流技術(shù)的另一個核心價值，以連續(xù)式操作代替間歇式操作，使得全自控成為可能。連續(xù)流工藝生產(chǎn)的自動化程度高，可大幅度減少人工成本，縮短反應(yīng)時間，提高收率。通過對過程分析技術(shù)(PAT)、在線檢測技術(shù)的應(yīng)用，可以做到實時質(zhì)量監(jiān)控，從而讓產(chǎn)品質(zhì)量更可靠。
因此連續(xù)流生產(chǎn)將會對我國制藥產(chǎn)業(yè)的未來發(fā)展帶來巨大機遇。
研究背景
近年來，連續(xù)流化學(xué)在精細(xì)化學(xué)品領(lǐng)域越來越受到重視。有一些綜述性的文章或者教科書也分章節(jié)對連續(xù)流化學(xué)的應(yīng)用作專門討論。
可以有效的控制反應(yīng)條件；
可以快速進行工藝條件的篩選；
易于實現(xiàn)化合物從實驗室規(guī)模放大到工業(yè)化生產(chǎn)。
（一）
含硫化合物連續(xù)流工藝研究
該綜述在含硫化合物方面做了比較重點的介紹，有含硫雜環(huán)化合物的制備，磺酸鹽和亞磺酸鹽的制備，硫脲的制備以及其他含硫化合物參與的反應(yīng)等（圖1）。
圖1. 含硫化合物的連續(xù)流反應(yīng)研究
在這些應(yīng)用實例中有單獨應(yīng)用連續(xù)流技術(shù)的案例，還有連續(xù)流技術(shù)與光化學(xué)結(jié)合的案例，以及連續(xù)流技術(shù)與電化學(xué)相結(jié)合的案例。部分案例作者還對連續(xù)流工藝和傳統(tǒng)工藝進行了對比，連續(xù)流工藝在產(chǎn)品通量、反應(yīng)時間或者物料用量方面表現(xiàn)了顯著的優(yōu)勢。
01
連續(xù)流技術(shù)與光化學(xué)結(jié)合
Aleman等報道了連續(xù)光化學(xué)合成來制備異噻唑。（圖1，a）
圖1,a: 連續(xù)光化學(xué)合成來制備異噻唑
作者用α-亞胺氧基酸作為起始原料，在10-甲基-9-均三甲苯基吖啶高氯酸鹽作為光催化劑，和可見光照射下，失去二氧化碳和丙酮，然后環(huán)化合成異噻唑2。作者使用了一個18 mL PFA管式反應(yīng)器，在40 W的藍光二極管照射下制備了一系列化合物，產(chǎn)品收率適中，但產(chǎn)量是常規(guī)條件下的140倍。
圖1，h：對甲氧基苯甲醛連續(xù)合成氟甲氧基硫酯25
在伊紅Y催化和藍色LED照射下，對甲氧基苯甲醛會生成的?；杂苫?，然后與硫代磺酸鹽24反應(yīng)生成氟甲基硫酯，通過連續(xù)合成的方式可以達到每天15 g的產(chǎn)率。
02
固定床連續(xù)流反應(yīng)器
文章報道了兩篇利用含磺酸基的固定床連續(xù)流反應(yīng)器的文獻（圖2），分別相對于釜式反應(yīng)做了比較，結(jié)果表明在所有案例中，通量，反應(yīng)時間和收率等方面連續(xù)流工藝都要優(yōu)于釜式工藝。
圖2. 用磺酸催化的連續(xù)流反應(yīng)研究
Singh和Pabbaraja利用磺化氧化石墨烯（SGO）作為多相催化劑催化不同取代基的苯甲醛和1-甲基-4-氨基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺57縮合和環(huán)化，得到吡唑嘧啶酮衍生物。
此外，作者開發(fā)了一個多步驟的過程制備生物活性的吡唑嘧啶酮，如西地那非及其類似物，在比較短的停留時間條件下得到了較高的產(chǎn)率如圖2。西地那非的多步連續(xù)合成總反應(yīng)時間32.35 min，總收率65%。
03
連續(xù)流技術(shù)在含硫藥物合成中的應(yīng)用
文章還報道了近幾年連續(xù)流技術(shù)在含硫藥物合成中的應(yīng)用，主要有抗瘧藥物2-（二本甲硫基）苯并[d]惡唑合成，治療酒精成癮的二硫化四乙基秋蘭姆，環(huán)氧合酶-2（COX-2）抑制劑塞來昔布和治療泌尿系統(tǒng)結(jié)石和良性前列腺增生的藥物(R)-坦索羅辛等（圖3）。
圖3. 連續(xù)流合成含硫藥物的研究
Kim等人報道了抗瘧藥物2-（二本甲硫基）苯并[d]惡唑的連續(xù)合成。其主要過程為2-巰基苯并[d]惡唑59的溶液與n-BuLi通過一個Y型混合器后在第一個毛細(xì)管反應(yīng)器中反應(yīng)脫去侄子形成鋰鹽，在第二個反應(yīng)器中鋰鹽與二苯基溴甲烷發(fā)生親核取代，在非常短的反應(yīng)時間后，得到2-（二本甲硫基）苯并[d]惡唑的產(chǎn)率為75%（圖3，a）。
Kobayashi等報道了利用連續(xù)流方法制備（R）-坦索羅辛，已經(jīng)開發(fā)了兩種用于合成的多相催化劑。通過四次催化轉(zhuǎn)化，且不需要分離或純化任何中間體或副產(chǎn)物得到（R）-坦索羅辛總收率為60?%，ee 值64?%（重結(jié)晶后ee值為 99?%）。
（二）
有機硒化合物連續(xù)流工藝研究
有機硒化合物由于其可能合成具有非凡生物活性和高附加值的綠色化學(xué)試劑，在過去的二十多年研究熱度逐漸上升，近期也開始有一些硒參與的連續(xù)流工藝報道（圖4）。
圖4. 硒參與的連續(xù)流工藝
Santi等開發(fā)了用SeO2和雙氧水氧化硫醚制備亞砜和砜的連續(xù)流工藝，同時還報道了第一個制備雙硒基苯甲酸的反應(yīng)并第一個將該反應(yīng)利用連續(xù)流技術(shù)實現(xiàn)(圖4 a&b)。除此以外還有利用連續(xù)光化學(xué)反應(yīng)制備三氟甲基硒基的反應(yīng)報道。
（三）
研究匯總
連續(xù)流技術(shù)在有機硫化學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用是一個非常有價值的研究方向。
在有機硒化學(xué)方面，由于目前報告的例子數(shù)量較少，還有進一步研究的空間。
連續(xù)流技術(shù)與其他方法如光化學(xué)和電化學(xué)等可以很好的配合應(yīng)用已有很多文獻報道，在氧族有機化合物方面也同樣適用，也是連續(xù)化學(xué)在氧族有機化學(xué)領(lǐng)域的重點研究方向之一。
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