研究背景
流動化學是合成有機化學中的一門學科。流動化學的四大特性:
高效的傳質(zhì)
大比表面積的換熱
極少反應(yīng)量更安全
快速放大
這四大特性讓流動化學脫穎而出,成為化學家和化學工程師的新寵。有機化學的多樣性也使得新的應(yīng)用不斷涌出。
本文介紹了來自阿姆斯特丹大學流動化學專業(yè)大咖Timothy No?l教授團隊最新綜述,前文為大家介紹連續(xù)流背后的原理,本文為大家介紹連續(xù)流最新應(yīng)用案例和研究方向。相信該綜述將幫助研究人員對流動化學技術(shù)有更加深刻的理解。
多步合成(Multi-step synthesis)
多步連續(xù)合成是最有應(yīng)用前景也是最為挑戰(zhàn)的一個過程。傳統(tǒng)多步合成繁瑣、耗時,通常必須先純化一個步驟的產(chǎn)物,然后才能執(zhí)行后續(xù)步驟。相比之下,采用多步連續(xù)的合成方法可以加快合成效率,降低勞動力成本。
Case1 抗生素利奈唑胺(antibiotic linezolid)的連續(xù)合成
Jamison及其同事報告了抗生素利奈唑胺(antibiotic linezolid)的連續(xù)合成。作者通過結(jié)合七個連續(xù)步驟而不純化任何中間體。
圖1. 抗生素利奈唑胺的連續(xù)合成
使用該連續(xù)多步合成方法,利奈唑胺的收率為73%,總停留時間為27分鐘。而如果采用釜式生產(chǎn)的方式,整個合成需要60多個小時。
Case2 潛在抗癌藥物Prexasertib單乳酸一水合物的合成
多步連續(xù)合成的概念也受到了制藥行業(yè)的極大關(guān)注。與批量生產(chǎn)相比,連續(xù)制造在提高性能和安全性以及減少資本支出方面具有巨大的優(yōu)勢。
禮來公司的科學家報告了利用SVCM概念以公斤級規(guī)模合成prexasertib單乳酸一水合物。
圖2. 公斤級規(guī)模合成prexasertib單乳酸一水合物
與釜式生產(chǎn)方式不同,連續(xù)流合成方法只需要略微過量的肼,并且中間體不分離,最大限度地減少操作員的在有毒物質(zhì)下的暴露。
Case3 多步合成生物堿oxomaritidine
Ley及其同事報道了通過利用固定化試劑、清除劑和捕獲/釋放技術(shù)的概念,多步合成生物堿oxomaritidine(7.15)。
圖3. 多步合成生物堿oxomaritidine
首先,利用疊氮化物交換樹脂將化合物7.12轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的疊氮化物,流出物經(jīng)過含有聚合物負載的磷化氫的第二根色譜柱上,形成氮雜-Wittig中間體并保留在色譜柱中的樹脂上;
同時,苯甲醇7.13通過采用預(yù)填充的四甲基高釕酸銨柱氧化成醛,隨后流通過含有氮雜-Wittig中間體的柱形成目標亞胺;
置換溶劑后,使用三氟乙酸酐三氟乙酰化后進行氧化偶聯(lián),N-脫保護和自發(fā)環(huán)化合成目標化合物oxomaritidine。
光化學(Photochemistry)
連續(xù)流技術(shù)在合成中通常與光化學和光催化相結(jié)合,使其成為流動化學最受歡迎的應(yīng)用之一。
光吸收受朗伯比爾定律控制,導致光強度在通過含有光子吸收分子的反應(yīng)混合物時迅速下降,從而在較大的反應(yīng)器尺寸下的反應(yīng)器中心形成了一個沒有反應(yīng)發(fā)生的“暗區(qū)”。
利用微反應(yīng)器技術(shù),整個反應(yīng)混合物經(jīng)歷相同的光強度,從而縮短反應(yīng)時間,減少有害副產(chǎn)物的形成并提高生產(chǎn)率。
Case1 可擴展的C-N鍵高效合成
No?l及其同事報道了使用流動化學開發(fā)一種可擴展和高效合成的方案,通過十鎢酸鹽光催化HAT活化C(sp3) -H進行形成 C-N鍵。
圖4. 十鎢酸鹽光催化HAT活化C(sp3) -H進行形成 C-N鍵
作者使用自制的光反應(yīng)器,使用最大光功率為144w的led照射含有8.1和8.2的CH3CN/HCl0.1M 7: 1溶液在TBADT (0.2 mol%) (λ = 365 nm, 144 W),停留時間5min,最終以73%(12mmol/h) 的收率獲得化合物8.3。
作者通過簡單地調(diào)整流量和管道長度,將化合物8.3的生產(chǎn)率提高到2.15公斤/天。
此外,使用該方法還開發(fā)了縮合法合成吡唑(8.4)和酞嗪酮(8.5)。
總的來說,與批量方法相比,流動方法可以提高反應(yīng)效率,在單個光化學微反應(yīng)器中實現(xiàn)小規(guī)模(1 mmol)和中試規(guī)模(>1 kg)的操作。
Case2 5分鐘 VS 20小時
作者將十鎢酸鹽光催化與經(jīng)典的霍納-瓦茲沃斯-埃蒙斯(HWE)烯烴化學結(jié)合起來。
圖5.使用流動化學在強脂族C(sp3)–H鍵上安裝烯丙基部分
首先,將由丙烯酸酯9.2、苯二唑9.1和光催化劑十鎢酸鹽組成的乙腈溶液,注入裝有60W UV-A LED光源(λ = 365 nm)的Vapourtec UV-150光化學反應(yīng)器(tR = 5 min)中,生成相應(yīng)的Giese加合物,然后和多聚甲醛反應(yīng)合成烯丙基化合物。
使用釜式生產(chǎn)時需要在20小時后才能完全轉(zhuǎn)化,而使用微通道反應(yīng)器只需要5min。使用該方法,烯化產(chǎn)物9.3的總收率為70%,無需中間純化。
這些部分很難通過傳統(tǒng)的自由基烯丙化方法制備。
Case3 可擴展的連續(xù)流光溴化
默克公司的科學家報告了一種可擴展的連續(xù)流光化學工藝,用于中間體10.1的溴化。
在傳統(tǒng)的合成路線中,以偶氮二異丁腈(AIBN)為引發(fā)劑,以試劑10.2為溴源,實現(xiàn)自由基溴化,但是在該反應(yīng)條件下,往往會發(fā)生二溴化和脫氫的副反應(yīng)。
圖6. 可擴展的連續(xù)流光化學工藝
使用連續(xù)流光化學工藝:
作者發(fā)現(xiàn)使用藍光代替AIBN,在3分鐘內(nèi)就可以得到91%LCAP(液相色譜面積百分比)的產(chǎn)品;
采用了數(shù)增放大的方法,該工藝每天提供超過100公斤的產(chǎn)品(91LCAP和94%的分析收率)。
在這種情況下,流動化學提供的合成優(yōu)勢是提高了化學選擇性。因為它可以精確控制反應(yīng)時間,從而防止了不希望的反應(yīng),如10.1的過度溴化。
電化學(Electrochemistry)
另一個從采用微流體技術(shù)中受益匪淺的領(lǐng)域是電化學。電化學反應(yīng)是非均相反應(yīng)過程,它們依賴于電極表面和溶液中分子之間的氧化還原反應(yīng)。因此,從bulk到電極表面的傳質(zhì)成為一個非常重要的參數(shù)。
使用微通道連續(xù)流設(shè)備,由于其較大的比表面積,傳質(zhì)不良的影響可以最小化。值得注意的是,微反應(yīng)器中的小電極間距離減少了歐姆壓降,從而能夠凈減少反應(yīng)混合物中所需的支持電解質(zhì)量。
Case1 微流體氧化還原中性電化學
Buchwald,Jensen等人合作開發(fā)了μRN-eChem(微流體氧化還原中性電化學)細胞的開發(fā),以執(zhí)行氧化還原中性轉(zhuǎn)化。
圖7. 微流體氧化還原中性電化學
作者將Kolbe電解與芳烴還原相結(jié)合,通過利用持續(xù)的自由基效應(yīng)來開發(fā)脫羧芳基化。
芳烴11.2在陰極處被還原,產(chǎn)生持久性自由基陰離子11.2˙?,后者自由基中間體向陽極遷移,Kolbe電解產(chǎn)生瞬態(tài)烷基自由基。隨后發(fā)生自由基-自由基陰離子偶聯(lián),使脫氰后得到芳基產(chǎn)物11.3。
有趣的是,小的電極間間隙也減少了歐姆壓降,從而消除了對額外支撐電解質(zhì)的需求。
Case2 潛在可熔澆注能劑的電化學合成
Baran及其同事,使用流動電化學方法合成化合物12.2。其中環(huán)丁烷-1,1,2,2-四基四(亞甲基)四硝酸酯(12.3),被證明是一種有價值的潛在可熔澆注能劑。
合成化合物12.1,先由麥氏酸開始酸性水解。接著采用電解條件促進環(huán)化,得到化合物12.2。在最初的路線中,電解環(huán)化是分批進行的,并且需要在相對較小的尺度(克級)上使用昂貴的電極(例如,Pt)。
圖8.潛在可熔澆注能劑的電化學合成
采用連續(xù)流工藝:
作者使用廉價的電極,一個石墨陽極和兩個不銹鋼陰極,以單極方式連接,將反應(yīng)提升至120克規(guī)模;
在 10.2A 的恒電流條件下,在5小時內(nèi)達到完全電解,提供約 100g 的 12.2(分離后產(chǎn)率為 85%),這相當于 10.1 g/h 的生產(chǎn)率;
相比之下,當反應(yīng)在5g規(guī)模上分批運行時,生產(chǎn)率為0.75 g/h;
最后,通過Red-Al還原和酯化反應(yīng)將化合物12.2轉(zhuǎn)化為12.3。
Case 3 硫醚的選擇性氧化
默克公司的科學家開發(fā)了一種電化學流動工藝,用于硫醚的選擇性氧化,將硫醚(13.1)氧化成相應(yīng)的砜(13.2)。
圖9. 硫醚的選擇性氧化
作者通過系統(tǒng)地增加電極表面積,同時保持電流密度和電子當量恒定,可以將該過程從克級逐漸擴展到千克級。
最終,使用1600 cm2的電極并施加30 mA/cm2的電流密度,48 A,4.5 F/mol的電流持續(xù)約19小時的處理時間,制備了1.11 kg的13.2,滿足中試生產(chǎn)的標準(每天1.21 kg)。
新型反應(yīng)器及自動化合成平臺
除了被動微反應(yīng)器(利用泵提供的流動能量誘導混合)外,還通常使用利用外部能量的主動微反應(yīng)器,例如旋轉(zhuǎn)圓盤反應(yīng)器,振蕩流反應(yīng)器,薄膜旋轉(zhuǎn)反應(yīng)器,CSTR和超聲波反應(yīng)器。
Case 1 高通量光化學轉(zhuǎn)子 - 定子旋轉(zhuǎn)盤式反應(yīng)器
Van der Schaaf和No?l等人報告了一種高通量光化學轉(zhuǎn)子 - 定子旋轉(zhuǎn)盤式反應(yīng)器(pRS-SDR),用以增強氣液的傳質(zhì),作者使用該設(shè)備進行了α-松油烯光氧化反應(yīng)。
圖10. 高通量光化學轉(zhuǎn)子 - 定子旋轉(zhuǎn)盤式反應(yīng)器
pRS-SDR可以通過位于短距離(1-2 mm)的兩個定子之間的快速旋轉(zhuǎn)盤,實現(xiàn)氣液相的高效分散和快速混合,從而提高傳質(zhì)速率。
作者優(yōu)化了所有反應(yīng)參數(shù)(例如氣液比和轉(zhuǎn)速)后,可以以每天1.1 kg的生產(chǎn)率生產(chǎn)化合物19.2(87%產(chǎn)率和90%選擇性)。
Case 2 高通量實驗和自動化(High-throughput experimentation and automation)
通過將高通量實驗(HTE)與過程分析技術(shù)(PAT)相結(jié)合,可以高效地利用豐富的數(shù)據(jù)對連續(xù)流反應(yīng)進行優(yōu)化。
圖11. 高通量實驗和自動化
微流體平臺 - 建立化合物庫
Stephenson及其同事為基于液滴的HTE開發(fā)了一種微流體平臺,以生成與藥物相關(guān)的化合物庫。
圖12. 基于液滴的微流體平臺
該平臺利用振蕩流光反應(yīng)器和電噴霧電離質(zhì)譜(ESI-MS)來分析反應(yīng),這種基于液滴的方法可以快速發(fā)現(xiàn)光化學反應(yīng)并生成流動化合物庫(例如,21.1–21.3)。
固相合成和流動化學相結(jié)合
另一種方法結(jié)合了固相合成和連續(xù)流動化學,以執(zhí)行活性藥物成分(API)的自動多步合成。
圖13. 自動多步合成儀
研究發(fā)現(xiàn):
在該方法中,起始材料共價連接到固體載體上,并通過不同試劑的順序處理進行生長,避免中間分離和相容性問題;
緊湊的系統(tǒng)設(shè)計,包括多位置選擇閥、泵和不銹鋼柱式反應(yīng)器,能夠在65小時內(nèi)以32%的分離率進行prexasertib的六步合成;
這些程序被轉(zhuǎn)換為計算機化學配方文件(CRF),并成功用于合成23種prexasertib類似物,產(chǎn)率為中等至良好。
機器學習與自動化智能化平臺
除了使用人工干預(yù)來完善自動化連續(xù)流平臺外,算法驅(qū)動的優(yōu)化作為一種探索高維化學空間并以更少的實驗實現(xiàn)最佳條件的方法,在學術(shù)界和工業(yè)界都受到了極大的關(guān)注。
圖14. 自動化連續(xù)流平臺
Jensen等人開發(fā)了各種版本的自動連續(xù)流平臺,包括冰箱大小的可重新配置平臺,一個“即插即用”的平臺,和一個機器人平臺。
他們的最新開發(fā)是貝葉斯優(yōu)化驅(qū)動的自動化機器人平臺,其中包括計算機輔助合成規(guī)劃(CASP),多目標優(yōu)化和機器人增強的多步合成。
作者使用開源CASP軟件(ASKCOS)和人工評估合成可行性,為分子sonidegib 23.4選擇了高排名的合成途徑;
然后在模塊化平臺上優(yōu)化該途徑;
在使用貝葉斯優(yōu)化算法的多步活動中考慮了五個優(yōu)化變量(兩個分類參數(shù),即活化試劑和偶聯(lián)反應(yīng)器體積,以及三個連續(xù)參數(shù),即活化時間、23.1:23.3 比率和偶聯(lián)溫度和兩個目標函數(shù)(sonidegib 的產(chǎn)率和生產(chǎn)率);
在 13小時內(nèi)總共 15 次實驗(8 次初始化和 7 次細化運行)中,該算法確定了同時具有高產(chǎn)量和產(chǎn)品生產(chǎn)率(93% 產(chǎn)率,7.4 g h?1 )的最佳條件,展示了機器學習、自動化和機器人技術(shù)增強手動實驗的潛力;
小結(jié)
如本綜述所示,流動化學具有諸多優(yōu)勢,可以在合成有機化學中突破界限并釋放出獨特的反應(yīng)性和選擇性;
新的概念和方法不斷涌現(xiàn),將推動有機化學的發(fā)展;
微通道連續(xù)流反應(yīng)器不僅使新的合成路線成為現(xiàn)實,而且可以快速從實驗室放大到大規(guī)模生產(chǎn);
隨著流動化學家掌握化學和工程原理,它們成為實驗室發(fā)現(xiàn)和生產(chǎn)工程之間的寶貴紐帶。
隨著人們對流動化學的興趣持續(xù)增長,我們期待對合成有機化學進行更多的探索和優(yōu)化。
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